Moreno partió de Buenos Aires el 27 de enero de 1811 acompañado de su hermano Manuel y del joven Tomás Guido, en calidad de secretarios. A poco de navegar su salud comenzó a ceder. Parece que los enormes disgustos ocasionados por su derrota política hicieron mella en su espíritu y en su cuerpo. La salud de Moreno siempre fue quebradiza. Desde muy niño padeció problemas de orden físico, algunas veces individualizables como la viruela que lo afectó a los ocho años y otras veces no, como cuando en Tucumán y a los veinte años le sobrevinieron enormes dolores reumáticos que le imposibilitaban levantarse. Y de la noche a la mañana desaparecer como si nada. La medicina moderna diría que era una personalidad somatizadora. Sea o no cierto la verdad fue que partió muy desmejorado. ¿Lo habría afectado el presente que llegó a su casa y recibió su mujer María Guadalupe aquella mañana de enero, antes de marchar? Puede ser.
Se trataba de una caja en cuyo interior había un par de mitones de luto negros. Un regalo siniestro, Una broma de pésimo gusto.
¿Cómo era posible que mentes enfermizas, no conformes con su renuncia, ahora mortificaran a su mujer y llenaran de inquietud a una familia?
En alta mar una gigantesca tormenta complicó severamente el viaje. Todo se preparaba para un desenlace fatal. Ciertamente la tragedia rondaba la vida de Moreno. Y la muerte también.
Su hermano Manuel aseguró que Mariano vio venir a la Parca y la afrontó con serenidad “no se que cosa funesta se me anuncia en mi viaje” predecía resignado.
La personalidad de Moreno era sombría y apegada a la fatalidad por lo tanto no pudo sobreponerse a su fracaso político. Asumió la derrota como un designio divino al cual no correspondía oponerse.
Para colmo de males el capitán del barco le suministró un remedio equivocado. La sobrevinieron convulsiones terribles. Cuando llegó el momento se despidió de sus amigos y de su familia, se arrojó al piso, pidió perdón por sus faltas y rogó a su hermano el cuidado de su inocente mujer. Repitiendo esto último tres veces consecutivas. Y ya no volvió hablar. Tres días permaneció en ese estado. Murió al amanecer del 4 de marzo de 1811 a los treinta dos años de edad. Muy joven y la historia lo recuerda hasta hoy. Su cuerpo fue arrojado al mar.